总局关于7家企业6个药品注册申请不予批准的公告（2016年第92号）
发布人：admin | 发布时间：2016-05-02 05:17:44
（四）噻康唑软膏（受理号：CXHS1100007），申请人为上海通用药业股份有限公司和上海金色医药科技发展有限公司，治疗阴道真菌感染的随机、单盲、阳性药物平行对照、多中心临床试验的药物临床试验机构共3家，对南京大学医学院附属鼓楼医院、南通大学附属医院、复旦大学附属妇产科医院等全部3家药物临床试验机构现场核查。
1.复旦大学附属妇产科医院有14例受试者的临床研究简表中“疗效评分”数据涂改，且无修改人签字。有5例受试者的临床研究简表与CRF“症状评分”数据不一致。上述数据涂改、判断不一致的原因不明。
2.南京大学医学院附属鼓楼医院所有受试者阴道分泌物检查报告上均未见滴虫检查结果，但CRF和原始记录均记录为阴性。
3.南京大学医学院附属鼓楼医院除真菌培养检查结果外，所有阴道分泌物检查结果不能溯源。
4.复旦大学附属妇产科医院被抽查的32例受试者的血常规、尿常规、肝肾功能、尿妊娠、白带检查、阴道分泌物真菌培养的检查报告溯源。其中，所有受试者的阴道分泌物真菌培养报告均不能溯源；有8例受试者筛选时未按试验方案要求做尿妊娠检查即入组，但CRF记录为阴性；有1例受试者血常规检查报告不能溯源，有2例受试者的2例次血生化检查报告不能溯源；有5例受试者的8例次白带检查报告不能溯源；受试者心电图检查结果仅有报告，未保存图谱，不能溯源；机构仅保存临床研究简表（原始病历）、CRF、知情同意书，其余文件资料均于2015年6月26日销毁。
5.南通大学附属医院有166例次受试者的白带涂片检查在妇产科实验室进行，为手写检查报告，提供的检查登记本中有42例次检查结果未见，不能溯源。
6.南京大学医学院附属鼓楼医院066号受试者和004号受试者治疗后ALT和AST检查结果分别为41.2U/L和40.4U/L，研究者判断为异常无临床意义（NCS）；治疗后第1次访视ALT和AST检查结果分别为57.1U/L和62.9U/L，治疗后第2次访视ALT和AST检查结果分别为91.6U/L和73.8U/L，追踪访视ALT和AST检查结果分别为146.8U/L和106U/L，未治疗，未判断与试验用药品的关系，也未随访至ALT和AST恢复正常，该AE未报。
7.南京大学医学院附属鼓楼医院、南通大学附属医院、复旦大学附属妇产科医院的部分受试者用药日期在筛选期血生化检查报告日期的前1—2天。
8.南京大学医学院附属鼓楼医院11例受试者未按试验方案规定在入组前和用药后1周做心电图检查，其余受试者仅做了其中的一次。
9.南京大学医学院附属鼓楼医院004号受试者ALT检查结果为90.7U/L，011号受试者ALT检查结果为63.1U/L，符合排除标准（排除标准为肝功能≥1.5倍正常值，正常值范围＜40.0U/L），但实际入组且完成试验。
10.南京大学医学院附属鼓楼医院有4例受试者治疗后第1次访视超窗1周以上，有5例受试者治疗后第2次访视超窗；统计报告中未做说明。
11.南京大学医学院附属鼓楼医院061号受试者入组并完成治疗后第1次访视后失访，但在总结报告脱落、剔除病例情况中未纳入。
12.南京大学医学院附属鼓楼医院、复旦大学附属妇产科医院不能提供药物保存温湿度记录。
13.南京大学医学院附属鼓楼医院存档资料中无受试者鉴认代码表。
14.南通大学附属医院有6例受试者治疗后第2次访视时间存在超窗，超窗时间为7—30天不等。
15.复旦大学附属妇产科医院221号受试者治疗后第1次访视超窗50天，与统计单位出具的临床试验数据核查报告不一致，统计单位解释为超窗数据由研究者直接确认，无答疑表。
16.南通大学附属医院分中心小结表中记录该院筛选受试者60例，入组受试者60例，完成试验的受试者54例；受试者筛选表中记录筛选受试者74例，其中61例受试者有签署的知情同意书，入组受试者60例，完成试验的受试者54例。14例筛选失败的受试者均未见临床研究简表及相关检查报告。
17.南通大学附属医院有3例受试者的知情同意书签署日期由研究者代签。
18.复旦大学附属妇产科医院201号受试者无治疗前血生化检查结果，235号受试者无治疗后7天血常规检查结果。
19.复旦大学附属妇产科医院有多例受试者的临床研究简表中药物发放回收记录的数据与CRF不一致，且药物包装回收数量无法确定。
20.复旦大学附属妇产科医院伦理委员会保存的审查会议签到表和表决票为复印件，未能提供原件。
21.复旦大学附属妇产科医院161号受试者知情同意书签署日期晚于筛选日期2天。
22.复旦大学附属妇产科医院有7例受试者无治疗后第2次访视的症状体征评分，但CRF记录为完成病例。
2016年1月6日，核查中心与申请人上海通用药业股份有限公司、上海金色医药科技发展有限公司以及药物临床试验组长单位的主要研究者，就发现的以下问题进行了现场沟通：（1）复旦大学附属妇产科医院14例病例“疗效评分”数据涂改的修改数据问题；（2）南京大学医学院附属鼓楼医院阴道分泌物检测结果，复旦大学附属妇产科医院部分尿妊娠、血常规、妇科检查和心电图等实验室检查报告不可溯源的数据不可溯源问题；（3）南京大学医学院附属鼓楼医院2例AE漏报的数据不完整问题；（4）南京大学医学院附属鼓楼医院2例符合排除标准但实际入组且完成试验的不规范情况。申请人和主要研究者对所沟通问题进行了解释和说明，随后又提交了纸质的情况说明，对以上问题及其他不规范问题进行了说明。核查中心对提交的情况说明进行了专家评审，评审意见为相关解释不合理。
四、针对上述临床试验数据中存在的问题，国家食品药品监督管理总局决定对浙江大学医学院附属第一医院、复旦大学附属肿瘤医院药物临床试验数据涉嫌弄虚造假行为，分别由浙江省、上海市食品药品监督管理局予以立案调查，对其所承接的其他药物临床试验数据进行延伸检查。国家食品药品监督管理总局将在查清事实的基础上，明确注册申请人、药物临床试验机构和合同研究组织的相关人员的责任，涉及医疗机构的相关责任人由卫生计生部门处理，涉嫌犯罪的移交公安机关。相关调查结果和处理意见另行公布。
特此公告。
食品药品监管总局
2016年4月28日
