总局关于7家企业6个药品注册申请不予批准的公告（2016年第92号）
发布人：admin | 发布时间：2016-05-02 05:17:44
三、4个药品注册申请多中心临床试验数据存在的主要问题是：
（一）注射用盐酸诺拉曲塞（受理号：CXHS1400216），申请人为北京康辰药业股份有限公司，治疗晚期头颈部鳞癌（含鼻咽癌）的多中心临床试验的药物临床试验机构共30家，抽取解放军总医院、复旦大学附属肿瘤医院、南方医科大学珠江医院、广州军区广州总医院、重庆市肿瘤医院等5家药物临床试验机构现场核查。
1.复旦大学附属肿瘤医院L052号受试者处方笺、发药登记表和病程记录显示第一、第二周期注射用盐酸诺拉曲塞用量均为1376.4mg，药品登记卡中药品支出数量（4支，400mg/支）印证该数据。但是，病例报告表（CRF）中第一、第二周期注射用盐酸诺拉曲塞用量均由1376.4mg修改为6882mg（试验方案规定用药剂量）。按照试验方案要求，如果受试者用药剂量小于方案规定剂量的50%，则该受试者不纳入符合方案集。该例受试者服药剂量修改后，被纳入了符合方案集。
2.本品的药物临床试验批件提示进行临床试验时需要重点关注该试验药物对深静脉血栓形成的影响。重庆市肿瘤医院L221号受试者的原始病历、医嘱、CRF显示第一周期用药后，在2010年11月3日—12日发生深静脉血栓，按美国国立癌症研究所通用毒性标准（NCI-CTC）评定为4级，但研究者未按相关流程上报该例严重不良事件（SAE）；申请人提交的临床试验总结报告（2013年11月完成）中也没有上报该例SAE。
3.解放军总医院未报不良事件（AE）3例次，广州军区广州总医院未报AE 3例次，重庆市肿瘤医院未报AE 3例次，南方医科大学珠江医院未报AE 2例次，复旦大学附属肿瘤医院未报AE 1例次。
4.解放军总医院未报合并用药7例次，复旦大学附属肿瘤医院未报合并用药7例次，南方医科大学珠江医院未报合并用药1例次。
5.南方医科大学珠江医院L108号受试者CRF的第5页填写肝磁共振成像（MRI）标识肿物最长径2.1cm×1.6cm，但在原始病历中不能溯源相关数据；L087号受试者2008年7月7日在其他医院进行电子计算机断层扫描（CT）检查，既未保存原始CT报告，也无肿物大小数据原始记录，但CRF中记录为6.2cm。
6.广州军区广州总医院入选标准中卡氏功能状态评分标准（KPS）评分结果仅在CRF中体现，在原始病历中找不到相关数据。
7.解放军总医院试验药物输注装置由申请人提供，物品接收清单中未填写输注装置的批号，未存档输注装置的质检报告。
8.复旦大学附属肿瘤医院L080号受试者的原始病历医嘱显示在使用试验用药品的同时，使用地塞米松联合止吐药用于预防性止吐,但试验方案规定激素类药物不能用于预防性止吐。
9.复旦大学附属肿瘤医院研究者在CRF中签名日期早于实验室检查单的报告日期。
10.复旦大学附属肿瘤医院未完成试验的2例受试者按照完成试验纳入到符合方案集。
11.复旦大学附属肿瘤医院L062号受试者第一、第二周期受试者处方笺、发药登记表显示注射用顺铂用量均为80mg，但是CRF中第一、第二周期注射用顺铂用药剂量均记录为120mg。
12.南方医科大学珠江医院药物发放记录表中有药品名称和数量的修改且无修改人签字和日期，有用铅笔记录现象；未见药物保存温度记录表和销毁记录。
13.重庆市肿瘤医院和广州军区广州总医院未建立药物保存温度记录。
14.本项目的知情同意书均无版本号。重庆市肿瘤医院和广州军区广州总医院部分受试者签署的知情同意书内容不同（如：参加本项目的机构数量），格式不一致（如：有无见证人签字栏）。
15.重庆市肿瘤医院和广州军区广州总医院部分受试者的知情同意书签署时间晚于随机号分配时间。
2016年1月6日，国家食品药品监督管理总局食品药品审核查验中心（以下简称核查中心）与申请人北京康辰药业股份有限公司以及药物临床试验组长单位的主要研究者，就发现的以下问题进行了现场沟通：（1）复旦大学附属肿瘤医院修改CRF中盐酸诺拉曲塞的用量，并因此纳入PPS数据集的虚假数据问题；（2）重庆市肿瘤医院瞒报1例SAE的瞒报数据问题；（3）解放军总医院3例次、复旦大学附属肿瘤医院1例次、南方医科大学珠江医院2例次、广州军区广州总医院3例次和重庆市肿瘤医院3例次AE漏记，解放军总医院7例次、复旦大学附属肿瘤医院7例次、南方医科大学珠江医院1例次合并用药漏记等数据不完整问题；（4）解放军总医院1例血常规检查，南方医科大学珠江医院1例肝脏MRI结果，重庆市肿瘤医院部分检验数据等数据不可溯源问题；（5）复旦大学附属肿瘤医院1例违规使用地塞米松，南方医科大学珠江医院药物发放记录表上有药品名称和数目的修改、有用铅笔记录现象等试验不规范情况。申请人和主要研究者要求对所沟通问题（1）不归纳为真实性问题，对其他问题无异议。
