总局关于7家企业6个药品注册申请不予批准的公告（2016年第92号）
发布人：admin | 发布时间：2016-05-02 05:17:44
（三）盐酸帕洛诺司琼注射液（受理号：CXHS1100042），申请人为深圳海王药业有限公司，预防化疗所致消化道反应随机对照临床试验的药物临床试验机构共8家，抽取天津市肿瘤医院、常州市第一人民医院、江苏大学附属医院、扬州市第一人民医院等4家药物临床试验机构进行了现场核查。
1.常州市第一人民医院患者日记卡（应由受试者填写，记录内容包括主要疗效指标：呕吐次数）均由研究者填写。天津市肿瘤医院患者日记卡大部分记录由研究者填写，且部分使用铅笔记录。江苏大学附属医院和扬州市第一人民医院患者日记卡部分记录由研究者填写。
2.天津市肿瘤医院086号受试者2009年3月24日住院病历中无尿常规报告和记录，临床试验观察表中记录为未检出（ND），但溯源时查到尿常规检查报告，结果显示：白细胞+++，尿胆原++，胆红素+。
3.天津市肿瘤医院被检查的32份住院病历均未按试验方案要求连续记录化疗后1—5天的病程，临床试验观察表反映的呕吐次数不能从住院病历中溯源。
4.天津市肿瘤医院023号受试者2010年2月9日、2月25日的心电图结果，在临床试验观察表中记录为正常，但住院病历中未见该心电图图谱及报告。
5.江苏大学附属医院被检查的32例受试者住院病历均未按照试验方案要求连续记录化疗后1—5天的病程。
6.江苏大学附属医院037号受试者2009年3月21日检查报告中血磷检查结果为1.64mmol/L，但临床试验观察表中记录为0.88mmol/L。
7.江苏大学附属医院126号受试者第1、2周期治疗前后的尿常规检查报告中红细胞计数、白细胞计数结果不能溯源；127号受试者第1周期2009年11月3日尿常规检查报告中的红细胞计数、白细胞计数结果不能溯源；114号受试者尿常规检查报告中的白细胞计数及葡萄糖结果不能溯源。
8.扬州市第一人民医院142号受试者第2周期第1天的食欲分度在患者日记卡记录为I度，但临床试验观察表记录为0度。
9.扬州市第一人民医院143号受试者第1周期治疗前有心电图报告但无图谱，检查时间超出方案时间规定；第2周期治疗后无心电图报告，但临床试验观察表记录心电图检查结果为正常。
10.天津市肿瘤医院的专业科室药物接收登记本中缺少086、087号受试者的药物接收记录；专业科室无药物使用及保存记录，不能溯源试验药物与化疗药物按试验方案执行注射的先后顺序和注射时间（试验方案规定试验药A应于化疗前30分钟静脉注射，给药时间应大于30秒；试验药B应于化疗前30分钟静脉注射，给药时间应大于5分钟）。
11.天津市肿瘤医院部分受试者临床试验观察表中合并用药未记，如001号受试者使用香菇多糖，004号受试者使用复方七叶皂苷，012号受试者使用复方七叶皂苷、雷莫司琼，023号受试者使用枸橼酸钠、粒细胞集落刺激因子，010和083号受试者使用香菇多糖、法莫替丁，007号受试者使用香菇多糖、胰岛素等均未记；006、089、090号受试者临床试验观察表中合并用药少于住院病历。
12.江苏大学附属医院039号受试者合并用药氯化钾注射液、甘露醇、尼美舒利、维生素B6注射液，127号受试者合并用药维生素B6注射液，042号受试者合并用药甘露醇注射液、呋塞米注射液，037号受试者合并用药甘露醇注射液和呋塞米注射液，121号受试者合并用药果糖注射液，110号受试者合并用药维生素B6、果糖注射液和酒石酸美托洛尔片，048号受试者合并用药氯化钾、维生素B6、甘露醇和乳酸林格注射液，046号受试者合并用药地塞米松、氯化钾、维生素B6和甘露醇，临床试验观察表中均未记录。
13.扬州市第一人民医院147号受试者2009年11月7日临床试验观察表合并用药中记录使用了西咪替丁，2009年11月28日合并用药中记录使用了西咪替丁和地塞米松，但住院病历医嘱中均未记录；143号受试者住院病历中记录合并用药卡托普利、排石颗粒、果糖注射液，062号受试者住院病历中记录合并用药呋塞米、开塞露、金霉素眼膏，141号受试者住院病历中记录合并用药甘露醇、呋塞米，但临床试验观察表中均未记录。
14.天津市肿瘤医院086号受试者2009年3月25日血小板检查结果为29×109/L（正常值范围100—300×109/L），未报AE。
15.江苏大学附属医院038号受试者2009年4月10日谷丙转氨酶（ALT）检查结果为159U/L（正常值范围＜40U/L），谷草转氨酶（AST）检查结果为119U/L（正常值范围＜40U/L），有继续随访，但未报AE。
16.天津市肿瘤医院、常州市第一人民医院分别有4名研究者和2名研究者参与了药物管理但未被授权。
17.天津市肿瘤医院090号受试者脱落，脱落原因为“失访”，脱落日期为2009年5月28日。然而该受试者的住院病历显示其住院时间为2009年5月18日—6月2日。
18.天津市肿瘤医院知情同意书签署不规范，33例受试者的知情同意书中，19例的知情同意书为家属代签。
19.天津市肿瘤医院091号受试者在第二周期试验中使用的化疗药表阿霉素剂量减少，符合试验方案的剔除标准（2）“第一周期和第二周期的化疗药物剂量或用法不一致者”，统计报告中仍按照完成病例进行统计分析。
20.天津市肿瘤医院011、103号受试者的入选标准KPS评分未在住院病历中记录。
21.江苏大学附属医院被检查的32份住院病历医嘱单均仅记录试验用药品名称及单一执行时间，未区分试验药A、试验药B，也无试验药A、试验药B的具体用药时间，不能溯源实际实施情况。
22.扬州市第一人民医院063号受试者有“继发性癫痫”病史，符合排除标准第11条，被纳入；但统计报告和总结报告中按脱落病例处理，未按剔除病例处理。
2016年1月6日，核查中心与申请人深圳海王药业有限公司以及药物临床试验组长单位的主要研究者，就发现的以下问题进行了现场沟通：（1）常州市第一人民医院、江苏大学附属医院、扬州市第一人民医院患者日记卡记录主要评价指标（呕吐次数）大部分由研究者填写，还有一部分用铅笔填写，涉及虚假数据的问题；（2）天津市肿瘤医院隐瞒1例尿常规化验结果的瞒报数据问题；（3）天津市肿瘤医院32份CRF中的主要评价指标（呕吐次数）和1例心电图原始图谱及报告，江苏大学附属医院32例呕吐次数、1例血磷、3例尿常规等数据，扬州市第一人民医院1例心电图等数据，存在数据不可溯源问题；（4）常州市第一人民医院7例、江苏大学附属医院6例和扬州市第一人民医院1例脱落病例CRF不完整，部分页码有缺失，天津市肿瘤医院药物记录不全、CRF中部分合并用药漏记，常州市第一人民医院1例CRF中解救用药漏记，江苏大学附属医院部分合并用药漏记，扬州市第一人民医院CRF中部分合并用药漏记，天津市肿瘤医院和江苏大学附属医院各有1例AE漏报等数据不完整问题。申请人和主要研究者对患者日记卡主要评价指标（呕吐次数）大部分由研究者填写这一问题进行了解释，解释为研究者与受试者一起填写。核查中心认为解释不合理，未予采纳。对其他沟通问题未提出异议。
