2016年第48号通告附件：儿科人群药物临床试验技术指导原则
发布人：admin | 发布时间：2016-03-08 03:29:22
6. 儿科人群药物临床试验设计
6.1. 成人临床试验数据的使用
合理的使用成人临床试验数据可以避免不必要的儿科人群临床试验，将有限的儿科试验资源合理安排在关键的研究环节。
基于现有认识，成人临床试验数据向儿科人群的外推限于疗效数据。儿科人群安全性数据需要在儿科人群中开展试验。
决策（或推断）成人临床试验疗效数据能否外推以及如何外推是基于科学基础的。首先，需要对所有可获得的信息和数据进行综合分析，包括不同年龄段人群器官功能的差异及对药理学特征的影响、疾病知识、流行病学情况、非临床实验数据、相同或类似机制药物在成人及儿科人群间的药动学、药效学、临床有效性和安全性差异等。然后，从以下2个方面进行决策（或推断）：
（1）目标适应症的疾病进程和治疗反应在成人和儿科人群间是否相似；
（2）药物的体内暴露效应关系（Exposure-Response relationship）在成人和儿科人群间是否相似。
如果通过综合分析所有可获得的信息和数据后，结论支持（1）和（2）均相似，那么，可选择合适的儿科人群开展多剂量的单次给药PK试验，通过药物体内暴露（PK数据）的桥接，从成人剂量外推拟用于儿科人群的剂量。随后，再采用拟定的剂量在特定的儿科人群开展随机对照试验，重点是获得该人群的安全性数据，同时，可以验证拟定剂量的合理性。
存在一种特殊情况，如果（1）和（2）均相似，但药物仅通过局部暴露发挥药效作用且有充分的证据支持拟用于儿科人群的剂量与成人剂量相同时（如局部外用药物），可以不再开展儿科人群的PK试验来探索剂量，仅采用拟定的剂量在特定的儿科人群开展随机对照试验，重点是获得该人群的安全性数据，同时，可以验证拟定剂量的合理性。
如果通过综合分析所有可获得的信息和数据后，结论支持（1）相似，（2）不相似或难以确定，那么，可以选择合适的儿科人群开展PK/PD试验，用以揭示该药物在儿科人群的体内暴露效应关系，并与成人的体内暴露效应关系进行比较。如果证明可以外推，则采用拟定的剂量在特定的儿科人群开展随机对照试验，重点是获得该人群的安全性数据，同时，可以验证拟定剂量的合理性。如果比较结果提示不具备外推成人疗效数据的条件，那么，需开展全面系统的儿科人群药物临床试验。
如果通过综合分析所有可获得的信息和数据后，结论支持（1）和（2）均不相似或难以确定，不具备外推成人疗效数据的条件，那么，需开展全面系统的儿科人群药物临床试验。
鼓励采用定量药理学建模的方式进行儿科人群剂量的模拟和预测。
以上方法也适用于决策（或推断）大年龄段儿科人群的药物临床试验数据向低龄儿科人群的外推。
6.2. 国外儿科人群药物临床试验数据的使用
在国外已有儿科人群药物临床试验数据的情况下，首先应评价不同国家或地区的疾病流行病学、病因、发病机理和疾病进展预后等是否存在差异；在此基础上，评价国内外成年患者试验数据中，重点针对种族差异进行评价，包括是否存在临床药理学和治疗学（医疗实践、安全有效性数据）等方面的差异，如在上述各方面差异性比较中有充分证据表明不存在显著差异，可以沿用国外儿科人群药物临床试验数据。
6.3. 全面系统的儿科人群药物临床试验
在一些情况下，无法利用成人临床试验数据或其他研究数据，比如儿科特有的疾病或者疾病进程或治疗反应在成人与儿科人群中差别较大的疾病，需要在儿科人群中开展全面系统的临床试验。
除了儿科人群药物临床试验中需要特殊关注的问题之外，有关临床试验设计的基本原则及评价要点与成人临床试验是相似的，需要证明药物在目标治疗人群中的安全有效性。
6.4. 儿科人群药物临床试验设计中应关注的要点
6.4.1.评价指标的选择
受到生理和心理发育程度不同的影响，儿科人群对病症和治疗的理解程度及主观体验是不同的。常用于成人药物临床试验的评价指标可能并不适用于儿科人群，特别是那些需要良好配合和充分理解的指标，例如，疼痛评估、肺功能检查等。因此，需要针对目标受试者的认知水平采用适宜的评价方法。
6.4.2. 安慰剂对照的设立
当受试药物的有效性处于探索和待确认时，在合理的试验设计前提下，使用安慰剂对照不会将受试者置于额外的风险之中。在儿科人群药物临床试验中使用安慰剂可能包括以下几种情况：
（1）当没有其他可接受的治疗方法，受试药物是首个可能有效的药物时；
（2）当常规使用的治疗方法的有效性未得到确证时；
（3）当常规使用的治疗方法伴随严重的、高发的不良反应，且风险可能明显大于获益时；
（4）当用于证明一种已被确证疗效的治疗附加另一种新的治疗后的有效性时；
（5）疾病的进程具有不确定性时，例如自发恶化或缓解；
（6）需要确定药物的绝对有效性时。
在依据充分时，可以选择其他替代双盲安慰剂试验的研究方法，例如，用一种标准治疗作为对照，或者患者自身对照（历史对照或含有无药期的自身交叉对照）等。标准治疗可以是一种阳性药物或一种治疗模式，例如，行为矫正、心理治疗、饮食控制等。在试验方案中需提供明确的设计依据。
6.4.3. 生长发育的监测
儿科人群药物临床试验的随访时间通常较成人试验长，用以观察对生长发育的影响。应在方案中对可能受到影响的目标器官或功能以及随访时间及方法进行明确规定。鼓励建立儿科受试者试验数据库，利于长期的追踪随访。有些药物在获准上市前已开展了儿科人群药物临床试验，无论该药物是否继续儿科应用的开发，其上市后均应继续对暴露于该药物的儿科受试者进行长期随访，收集其对生长发育影响的数据。
